… о Нобеле за борьбу с паразитами

В 2015 г. лауреатами Нобелевской премии по физиологии и медицине стали трое ученых — ирландец Уильям К. Кэмпбелл (William C. Campbell), японец Сатоси Омуре (Satoshi Omura) и китаянка Юю Ту (Youyou Tu). Все трое получили премию за поистине революционные открытия в области паразитологии. Одна часть премии была присуждена доктору У.К. Кэмпбеллу и профессору С. Омуре — за разработку нового способа лечения болезней, причиной возникновения которых являются паразитарные круглые черви. Вторая же часть премии была отдана профессору Ю. Ту за создание нового вида терапии малярии.
На протяжении долгого времени человечество страдало от большого количества разных паразитарных (инвазионных) болезней, которые стали для мирового здравоохранения глобальной проблемой и тяжелым ярмом для развития экономики во многих странах. Онхоцеркоз (Onchocerciasis), или «речная слепота» — тяжелая инфекционная болезнь, из-за которой человек может навсегда потерять зрение.
Другое заболевание — лимфатический филяриоз (также известное под названием «слоновость»), возникает при поражении лимфатической системы человека, вследствие чего могут возникать значительные и очень характерные отеки, которые приводят к инвалидности. В обоих случаях болезни возникают в результате проникновения в организм человека, с последующим на него воздействием, определенных паразитарных червей. Что касается малярии, в данном случае возбудителем выступают простейшие рода Plasmodium, а передается инфекция человеку через комаров рода Anophelas. Плазмодии внедряются в красные кровяные клетки (эритроциты) и в итоге провоцируют лихорадку, в тяжелых случаях начинается воспаление головного мозга и для больного все может закончиться летальным исходом. Считается, что более уязвимы для данных паразитарных заболеваний люди, проживающие в таких регионах, как Южная Африка, Южная Азия, Центральная и Южная Америка. Неэффективное лечение этих болезней представляет собой непреодолимый барьер на пути к улучшению состояния здоровья людей во всем мире.
Нынешние нобелевские лауреаты в корне изменили подход к лечению тяжелых паразитарных болезней. Ученый из Японии С. Омура искал в почве биологически активные вещества и выявил микроорганизм Streptomyces avermitilis с примечательными свойствами.
Затем Уильям К. Кэмпбелл установил, что бактерия проявляет антигельминтную активность, за это ее свойство отвечает биоактивное соединение под названием авермектин (аvermectin). Затем из авермектина было выделено другое вещество — ивермектин (ivermectin), с помощью которого можно успешно лечить «речную слепоту» и «слоновую болезнь».
Китаянка Ю. Ту на протяжении многолетней борьбы с малярией использовала свои знания в традиционной китайской медицине и древние рецепты. Со временем она установила, что экстракт растения полыни однолетней (Artemisia annua) может быть эффективно использован против паразитов, а выделенный из него биологически активный компонент артемизинин (аrtemisinin) — отличный инструмент для лечения малярии. На сегодня применение разработанного на основе артемизинина препарата привело к беспрецедентному уменьшению количества случаев смерти от малярии и спасло жизни миллионам людей по всему миру.
Не вызывает никаких сомнений, что нынешние лауреаты совершили колоссальный прорыв в терапии тяжелых паразитарных болезней. Они не побоялись трансформировать подход к лечению страшных и смертоносных недугов, тем самым совершили прорыв в науке, медицине и принесли неоценимую пользу для человечества.

Паразиты и микробы — серьезная угроза для здоровья человека
Огромное количество микроорганизмов, в том числе паразиты и бактерии, вредны для здоровья человека, а часто даже могут привести к летальному исходу. Научное сообщество на протяжении длительного периода пытались найти способы лечения бактериальных инфекций.
В начале ХХ в. Герхард Домагк (Gerhard Domagk) открыл сульфаниламид пронтозил — вещество оказалось эффективным средством в борьбе со стрептококками (Нобелевская премия 1939 г.). Спустя некоторое время Александр Флеминг (Alexander Fleming) открыл пенициллин (из плесневого гриба Penicillium notatum), а Говард Флори (Howard Flory) и Эрнст Чейн (Ernst Chain) смогли его выделить, очистить и продемонстрировать его антибактериальные свойства (Нобелевская премия 1945 г.). Зельман Ваксман (Selman Waksman’s) открыл стрептомицин (продукт жизнедеятельности лучистых грибов), который стал первым антибиотиком, с помощью которого начали лечить туберкулез (Нобелевская премия 1952 г.).
Несмотря на столь внушительные открытия и успехи отдельных ученых, на протяжении долгих лет довольно медлительным был процесс разработки новых терапевтических методов борьбы с паразитарными болезнями. Для множества заболеваний, в том числе «речной слепоты», лимфатического филяриатоза не было безопасных и эффективных методов лечения. Подобным образом складывалась ситуация и относительно малярии. Можно сказать, что все попытки на этом поприще не увенчались значительным успехом, но ситуация в корне изменилась после открытий, сделанных У.К. Кэмпбеллом, С. Омурой и Ю. Ту, за которые ученые заслуженно получили в этом году Нобелевскую премию.

Глобальное влияние паразитарных болезней на человечество
Паразиты — это организмы, которые живут на поверхности или внутри других организмов (именуются как их «хозяева»), где они питаются, размножаются, а затем очень часто становятся причиной возникновения тяжелых хронических или смертельных болезней. Существует три основных класса паразитов, по вине которых могут возникнуть разные заболевания, это — простейшие, гельминты и эктопаразиты. Болезни, которые возникли в результате влияния паразитов, существуют столько, сколько человечество себя помнит. Поэтому на протяжении всего этого времени они считаются одной из самых главных и серьезных проблем для мирового здравоохранения. К тому же от паразитов страдают домашние животные и поголовье скота. В результате такого воздействия паразитов наносится колоссальный ущерб сельскому хозяйству, а это соответственно отражается на экономике страны и просто создает дополнительные проблемы для человека. Стоит также отметить, что больше всего подвержены влиянию паразитарных заболеваний более уязвимые и незащищенные люди в разных регионах планеты.

«Речная слепота» и лимфатический филяриоз
Кишечные нематоды, а именно аскариды (ascaris), анкиластомы (ancylostoma), власоглавы (trichuris), угрица кишечная (strongyloides), онхоцерка (onchocerca), «глазной червь» (loa loa) и филяриатозы (filaria) относятся к типу круглых червей. Длина их тела может составлять 1 мм. На момент зрелости нематод длина тела может достигать нескольких метров.
Жизненные циклы круглых червей представляют собой сложные и весьма разно­образные схемы. Некоторые из них могут передаваться напрямую от человека к человеку, но в большинстве случаев они нуждаются в переносчике.
Также стоит отметить, что клинические симптомы проявляются в результате длительного пребывания человека в эндемическом районе. Данный факт объясняется тем, что нематоды не способны к самовоспроизводству и поэтому для проявления симптомов болезни требуется постоянное воздействие паразитов.
«Речная слепота» — одна из ведущих болезней в мире, которая приводит к полной потере зрения. Возбудителем является круглый червь Onchocerca volvulus. Передаются паразиты человеку через переносчиков — самок мошек Simulium damnosum, а происходит это во время укуса насекомым человека. Взрослые черви могут доживать до 18 лет. Самки Onchocerca volvulus по размерам превосходят самцов.
Во время своего дозревания личинки червя в форме узелков находятся под эпидермисом кожи хозяина, когда же они достигают зрелости, перемещаются в лимфатические узлы человека, где каждый день производят на свет около 1 тыс. эмбриональных микрофилярий (личинки). Затем микрофилярии распространяются по всему телу больного, провоцирую возникновение различных симптомов — хронический дерматит, кожная сыпь, интенсивный зуд и кожная депигментация. Проникая в глаз человека, микрофилярии поражают орган зрения, вызывают воспаление, рубцевание роговицы, все это в конечном итоге заканчивается слепотой. Свое название «речная слепота» получила из-за того, что переносчик инфекции — мошки, преимущественно обитают на берегу реки.
По разным оценкам, на данный момент около 25 млн людей инфицировано онхоцеркозом, а более 300 тыс. страдают от слепоты. До 2016 г. около 250 млн людей рискуют заразиться «речной слепотой».
Лимфатический филяриоз возникает в результате инфицирования лимфатической системы человека филяриями. Они включают три вида круглых червей семейства Filariidae (Wuchereria bancrofti; Brugia malayi; Brugia timori). Свой жизненный цикл филярии проводят сразу в двух хозяевах, где человек выступает в качестве окончательного, а москиты — временного хозяина. Обычно самки филярий по размерам больше самцов. Личинки самок — микрофилярии, заселяют лимфатическую систему больного, где могут жить от 5 до 7 лет. Со временем количество нематод в теле человека увеличивается, что приводит к серьезному ухудшению состояния больного в зрелом возрасте. Объясняется это тем, что в результате повреждения лимфатических сосудов возникают их закупорка, отек конечностей, лихорадка, иммобилизация (неподвижность). Лимфатический филяриоз по всему миру отмечают у около 120 млн человек.

От открытия авермектина до разработки ивермектина
История открытия препарата авермектина приблизительно такова. В 1971 г. С. Омуре, который на тот момент работал в Институте Китасато (Kitasato Institute), Япония, и уже активно вместе со своей научной группой занимался изучением микроорганизмов с антигельминтными свойствами, посетил США. Он был приглашен в научную лабораторию Макса Тишлера (Max Tishler), работавшего в Уэслианском университете (Wesleyan University) (Campbell, 2012). Встречу с С. Омуре инициировал сам М. Тишлер, на тот момент уже бывший директор «Мерк и Ко» (Merck Shape and Dome Research Laboratories — MDRL), который долгое время занимался исследованием антибиотиков. Через год после их встречи ведущий микробиолог лаборатории М. Тишлера — Х. Бойд. Вудрофф (H. Boyd Woodruff) отправился в Японию для налаживания совместного сотрудничества с С. Омуре и его научной группой (Woodruff, 2014). Стоит отметить интересный факт, что Х.Б. Вудрофф и М. Тишлер прежде работали с легендарным Зельмано Ваксманом, открывшим первый антибиотик против туберкулеза.
С. Омуре сосредоточил свое внимание на стрептомицетах (Streptomyces) — группе бактерий с антибактериальными свойствами, выявленных в почве. Ученый смог выделить из образцов почвы, а затем и охарактеризовать новые штаммы стрептомицетов с последующим их успешным культивированием (Омура, 2011). Из нескольких тысяч культур японец С. Омуре отобрал около 50 наиболее перспективных для создания вторичных метаболитов, которые затем будут проверяться на наличие антигельминтных свойств.
Примечателен тот факт, что один из штаммов стрептомицетов был найден в почве недалеко от поля для гольфа в городе Ито (Ito), Япония. Впоследствии этот штамм бактерии будет назван Streptomyces avermectinius и из него выделят авермектин (Burg et al., 1979).
На следующем этапе исследования к работе присоединился У.К. Кэмпбелл, который вместе со своей группой работал в «Мерк и Ко». Из Японии ему присылали выделенные японцами культуры (Egerton et al., 1979; Campbell, 2012). Ученый с коллегами решил проверять штаммы на антигельминтные свойства и токсичность. Для этого штаммы бактерий вводили зараженным мышам и отслеживали их состояние (Omura, 2011). Впоследствии Кэмпбелл обратил внимание на один интересный штамм — Streptomyces avermectinius, из него ученый выделил активный антигельминтный агент — авермектин, который успешно противодействовал паразитарным круглым червям, поражающим домашних животных и людей (Campbell et al., 1979; Blair and Campbell, 1980; Klei et al., 1980). Через некоторое время ученые смогли модифицировать авермектин и получить из него полусинтетическое производное под названием ивермектин (Chabala et al., 1980).
Далее ученых ждала кропотливая работа над новым веществом и в итоге они пришли к такому выводу касательно ивермектина: он наделен невероятно мощными свойствами и очень эффективен в использовании против широкого круга нематод. Механизм действия ивермектина включает ингибирование глутаматзависимых Cl-каналов (glutamate-gated chloride ion channels) (Campbell et al., 1983). Ингибирование ведет к повышению проницаемости клеточной мембраны для ионов хлора и, как следствие, — ее гиперполяризации, что в итоге приводит к мышечному параличу и смерти паразитов, различных паукообразных и насекомых (Campbell et al., 1983). Медленная гибель паразита проходит с минимальным воспалением у хозяина и параллельным улучшением самочувствия больного. Препарат действует при низких концентрациях, тем самым не наносит вреда хозяину паразита.
Стоит отметить, что для человека ивермектин безвреден, поскольку у млекопитающих он не способен проходить гематоэнцефалический барьер и имеет слабое сродство к соответствующим рецепторам.
Вдохновленный успешными доклиническими исследованиями на животных, У.К. Кэмпбелл предложил применить препарат по отношению к пациентам с «речной слепотой». В 1981–1982 гг. сотрудник компании «Мерк и Ко» доктор Мохаммед Азиз (Mohammed Aziz) впервые добился успеха в излечении человека, пораженного «речной слепотой» (Aziz et al., 1982). Для эффективного лечения достаточно было принимать ивермектин 1 или 2 раза в год.
Компания «Мерк и Ко» заявила, что для государственных программ и пациентов с онхоцеркозом они будут поставлять ивермектин бесплатно (Useem, 1998). Со временем выяснилось, что препарат также эффективен в лечении других паразитарных гельминтозных болезнией, в том числе и «слоновой болезни».
Можно с твердой уверенностью сказать, что благодаря уникальному сотрудничеству двух талантливых людей были побеждены страшные паразитарные заболевания, против которых человечество в прошлом веке было бессильно. Но также необходимо отметить, что С. Омуре и У.К. Кэмпбелл не просто открыли новое лекарственное средство, которое можно эффективно использовать против опасных паразитов. Они сделали намного больше: подарили миллионам людей на планете ни много ни мало — надежду.

Многолетние сражения Юю Ту с малярией
Малярия — инфекционное заболевание с глубокими историческими корнями. Первые упоминания о ней нашли в древнеегипетской и греческой литературе, а также в китайских летописях. Название болезни происходит от значения итальянского словосочетания «mal aria», что переводится как «плохой воздух», поскольку в былые времена считалось, что болезнь пришла с болотными испарениями. Возбудитель малярии — одноклеточные протисты Plasmodium.
Существует пять видов Plasmodium, которые могут инфицировать человека и вызвать повторяющиеся приступы дрожи, лихорадку и повышенное потоотделение.
Человек заражается инфекцией, когда его кусает переносчик — комар рода Anopheles. При укусе самкой комара в кровь человека попадают спорозоиты (одна из форм возбудителя), они направляются к клеткам печени, где находятся некоторое время и в результате бесполого размножения превращаются в тысячи мерезоитов. Далее бесполые мерезоиты выходят из печени в кровоток, где они находят эритроциты и внедряются в них. Вследствие этой инвазии и дальнейших связанных с ней процессов эритроциты разрушаются, при этом выпускают мерезоиты, которые направляются дальше заражать новые клетки.
Согласно данным Всемирной организации здравоохранения за 2014 г. приблизительно 3,4 млрд людей во всем мире подвергаются рис­ку заболеть малярией. Известно, что в 2013 г. 198 млн людей заразились малярией, а 548 тыс. людей — умерли из-за этого заболевания.

Открытие артемизина. Как все начиналось
Разрушительное влияние малярии стимулировало ученых на протяжении последних нескольких веков направлять свои усилия на решение этой проблемы. Этим объясняется тот факт, что уже несколько Нобелевских премий по физиологии и медицине были присуждены за прорыв в области изучения малярии. В 1902 г. британец Рональд Росс (Ronald Ross) получил Нобелевскую премию, поскольку доказал, что инфекция передается через укус комара. Французский врач Шарль Лаверан (Charles Laveran) открыл возбудителя малярии, за что был удостоен премии Нобеля в 1907 г.
В середине 60-х годов прошлого века снова повысился уровень смертности от малярии. Стало понятно, что прежде успешно работающий препарат хлорохин не столь эффективен, поскольку плазмодии со временем стали резистентными к нему.
В это же время Ю. Ту вместе со своей командой присоединилась к большому национальному проекту, целью которого было найти новые возможности в лечении малярии. Ю. Ту решила уделить больше времени традиционной китайской медицине и стала изучать древние рецепты, которые использовали тысячу лет назад для лечения лихорадок. В итоге они с коллегами обратили свое внимание на растение — полынь однолетняя (Artemisia annua), поскольку оно фигурировало в нескольких сотнях рецептов.
Китайские ученые выделили из растения экстракт и протестировали его, выявив его способность подавлять рост плазмодиев. Вместе с тем активность экстракта была нестабильной, поэтому в последующих экспериментах ингибирование паразитов колебалось в диапазоне 12–48% (Tu et al., 1981; 1982).
Такая неудача сподвигла Ю. Ту снова обратиться к древней литературе, где она нашла ответ на свой вопрос в записи 340 г. н.э., сделанной Гэ Хонгам (Ge Hong). Оказывается, при получении из растения экстракта, необходимо пользоваться холодной водой, а не традиционным методом кипячения. Дело в том, что во время нагревания необходимые вещества в растении разрушаются. Изменив технологию экстрагирования, Ю. Ту в следующих опытах достигла 100% результата по уничтожению плазмодиев в зараженных мышах и обезьянах (Tu et al., 1985).
Далее началась работа над выделением активного компонента полыни артемизина (аrtemisinin) и расшифровки его химической формулы.
Открытие артемизина дало возможность разработать новый класс антигельминтных препаратов, которые убивали плазмодии на раннем этапе их развития (когда они заражают эритроциты), что сулило выздоровление больному даже с тяжелой формой малярии.

Выводы
Открытие авермектина и артемизина коренным образом изменило подход к лечению паразитарных болезней, которым подвержены в первую очередь люди из неблагополучных регионов планеты. Одна только малярия уносит жизни полумиллиона людей каждый год, 90% случаев которых составляют жители Африки, а 80% болеющих — дети, преимущественно в возрасте до 5 лет.
Применения терапии на основе артемизина позволило снизить порог смертности от малярии, особенности это касается больных детей. К тому же, согласно последним данным Всемирной организации здравоохранения за 2015 г., за последние 15 лет количество случаев смерти от малярии уменьшилось на 50%. Также в нескольких странах, где раньше была распространена малярия, на сегодня не выявлено случаев заражения.
«Слоновая болезнь» и «речная слепота» относятся к группе тропических болезней (Neglected Tropical Diseases), которые представляют собой одну из самых главных причин инвалидности и тяжелых болезней среди людей во всем мире. На сегодня обе болезни находятся на грани полного уничтожения. Считается, что «речная слепота» исчезнет к 2025 г., а «слоновая болезнь» — к 2020 г.
Открытия, совершенные нобелевскими лауреатами по физиологии и медицине за 2015 г. трудно переоценить. Именно благодаря С. Омуре, У.К. Кэмпбеллу и Ю. Ту произошел сдвиг в понимании решения проблемы борьбы с паразитами. Они трансформировали метод терапии разных тяжелых паразитарных болезней, чем избавили от инвалидности и даже спасли жизни миллионам людей. Глобальное влияние их открытий и та польза, которую она приносит человечеству, — несоизмеримы.

Ксения АФАНАСЬЕВА. «РИА АМИ», 26 октября 2015 года