… о доказательной медицине

Препарат помогает больному, ему становится легче дышать. Но это всего лишь краткий эффект: смертность только растет. В середине июня в кафе ZaVtra доктор медицинских наук, заместитель главного врача по терапевтической помощи Центральной клинической больницы гражданской авиации Евгений Парнес прочитал лекцию «Зачем нужна доказательная медицина врачу и больному?». Slon публикует ее краткую версию.
За последние 50 лет объем лекарственных средств сильно вырос. Откройте замечательную книгу 1965 года «Очерки клинической фармакологии» Бориса Евгеньевича Вотчала (он считается первым в России клиническим фармакологом): про сердечные патологии там чуть больше 150 страниц. А сегодняшние справочники, где только перечислены различные препараты, занимают тысячи страниц. Речь идет о том, что изменился объем вариантов терапии.
Возникает множество вопросов.
Почему мы меняем препараты? Как быть уверенным в том, что новое лечение лучше старого? Может быть, старые препараты чуть слабее, но у них меньше побочных эффектов?
На что стоит ориентироваться в процессе лечения? Как долго можно принимать препараты?
XIX век – это прорыв в поиске причин инфекционных заболеваний: обнаружение микробов, развитие эпидемиологии инфекций, появление учения об асептике и антисептике. А XX век – выявление факторов риска неинфекционных заболеваний. Но самое главное для нас – это развитие теории первичной и вторичной профилактики таких заболеваний.
В 1948 году в США открылся Институт сердца и легких, и в течение 10 лет в нем изучали факторы риска. Сегодня они всем известны: это артериальная гипертония, высокий уровень холестерина, малоактивный образ жизни, ожирение, сахарный диабет. После обнародования результатов научное сообщество и власти США задумались о программах первичной профилактики. Вскоре стали внедряться государственные программы. А в чем конкретно, как вы полагаете, профилактические меры могут заключаться? Ну, в том хотя бы, чтобы на пакете с молоком написать количество калорий и жирность продукта.
Два года назад в Швеции проводился конгресс кардиологов, где между двумя профессорами разгорелся спор. Разногласия касались причин снижения смертности: снижается она благодаря профилактике или благодаря развитию современных технологий лечения. Ответ на самом деле очевидный: профилактика. Естественно, лечение спасает жизнь, но от уровня развития профилактики зависит больше.
Во всем мире ежегодно проводятся научные исследования. И если ученые получают действительно значимые результаты, в дальнейшем в соответствии со сделанными открытиями корректируются рекомендации практикующих врачей пациентам. То есть каждая новая рекомендация знаменует собой прорыв в медицине, и случаются они практически каждые 2 года. Вы скажете: «Ну, хорошо, вы что-то там меняете. А это к чему-то приводит? Есть ли польза?» Безусловно. Рекомендации 2007 года сопоставляют с рекомендациями 2009-го и выясняют, что новая тактика привела к тому, что смертность от инфаркта, например, снизилась в два раза. Мы говорим, таким образом, о методиках с доказанной эффективностью и целесообразном их применении.

Предпосылки создания доказательной медицины
Существует несколько предпосылок. Естественно, научные исследования, позволившие создать огромный арсенал лекарственных препаратов, начались давно. Если взять все ту же книжку Вотчала, можно заметить, что он постоянно пишет: «У нас на кафедре проводилось такое-то исследование, и вот мы доказали такой-то факт». Сегодня испытания препаратов идут постоянно.
Еще одна предпосылка – это клиническая эпидемиология. Научились не только выявлять факторы риска, но и анализировать, какие из них имеют большее, а какие меньшее прогностическое значение. Конечно, это связано с разработкой современных компьютерных программ статистического анализа.
Следующее – это Хельсинское соглашение о правах человека. Оно подразумевает, что применяемые вещества многократно проверены на животных, добровольцах, а препарат не оказывает негативного воздействия. Если в ходе исследования возникнет вероятность того, что испытываемое лекарство отрицательным образом влияет на наш организм, это исследование должно быть прекращено. Права человека абсолютно защищены, соблюдение норм строго контролируется.

Важные отличия доказательной медицины
Что отличает доказательную медицину от той, которая существовала прежде? Прежде – я имею в виду рубеж 1990-х годов. Во-первых, доказательная медицина призвана устранить из оценок результата человеческую предвзятость. Это самый серьезный фактор, влияющий на итог исследования, причем человек может быть абсолютно честен перед собой.
Кроме того, появились технологии, способные устранить систематические ошибки, это сбои, вследствие которых в ходе исследования делаются некорректные выводы.
А вот принципиально новое – это ориентированность на клинические исходы. Раньше эффективность препарата оценивалась с помощью наблюдений самого пациента. Например, насколько снижается давление, нормализуется ли сахар. Сейчас же эта логика забыта.
Конечно, препарат не должен делать хуже больному. Но главный ориентир – это улучшение качества жизни, увеличение ее продолжительности.

Три кита достоверности
На чем построена технология доказательной медицины? На слепой рандомизации.
Рандомизация в клинических испытаниях – это процесс случайного распределения участников эксперимента по группам или порядка предъявления им экспериментальных условий. Это процедура, направленная на обеспечение пациентам равных шансов на получение исследуемого препарата. Рандомизация минимизирует различия между характеристиками групп сравнения, создает условия для корректного использования статистических тестов на достоверность, что создает стандарт качества исследования эффективности и безопасности лекарственных средств.
Этап отбора больных для клинического испытания в первую очередь включает в себя достаточно сложный скрининг – осмотр и отбор пациентов, соответствующих клиническим критериям включения, у которых нет факторов исключения из исследования. Когда наконец-то сформировали более или менее однородную группу больных, проводится рандомизация: разделение пациентов на подгруппы после получения анализов и инструментальных данных, необходимых для оценки критериев включения и исключения.
Далее вводится контроль, в идеале – тройной слепой. Что это значит?
Пациент не знает, что принимает.
Врач не знает, что выписывает (он догадывается, что дал один из двух препаратов, но какой конкретно – не знает).
Кроме того, в неведении находится и человек, который статистически обрабатывает результаты.
Слепой контроль устраняет ошибку субъективной оценки результата. Врач ведь не автомат, а живой человек. Его задача – помочь больному, за которым он наблюдает иногда по 5–7 лет.
Еще один важный момент – достаточная величина выборки. Сколько человек необходимо для исследования? Исследование хорошо в том случае, если в нем участвует более тысячи человек. Иногда 5 тысяч, а бывают случаи, когда количество доходит до 30 тысяч. Одному врачу с таким объемом, конечно, не справиться, поэтому крупные исследования – всегда многоцентровые, то есть их проводят одновременно в нескольких клиниках одного города, в нескольких городах одной страны, в нескольких странах одного континента. Ключевая цель – чтобы в выборку попали люди с разной генетикой, с разными особенностями питания, образа жизни. Считается, что в одном центре не должно быть взято более 10–20 пациентов (такая система позволяет вычислить плохо работающий центр и перевести систематическую ошибку в случайную).

4 фазы клинического исследования
Первая фаза – это испытание препарата на здоровых людях, добровольцах, получающим за это деньги. Вторая – проверка эффективности препарата на тщательно отобранных больных, у которых нет сопутствующих заболеваний. На этой стадии устанавливается терапевтическая доза. Третья фаза – проверка найденной дозы на больных с целью определить, работает ли препарат. После этого лекарство можно регистрировать, оно начинает продаваться в аптеках, что и есть четвертая фаза. Хотя врачи обычно и дальше продолжают исследовать препарат.
Конечные точки (endpoint)
Различают твердые и мягкие конечные точки. Твердые конечные точки – это клинически значимые данные, такие как продолжительность жизни, смертность, частота развития патологии, качество жизни. Мягкие (их называют «суррогатными») конечные точки – физикальные и лабораторные данные, например снижение давления.
Цель современного клинического исследования – это влияние не на суррогатные точки, а предупреждение возникновения негативных твердых.
Пример: в конце 1990-х годов в американских журналах активно рекламировали препарат, повышающий фракцию сердечного выброса при сердечной недостаточности на 20–30%. То есть вроде бы лучше не бывает: препарат помогает больному, ему становится легче дышать. Но это всего лишь короткий эффект. Смертность же, если посмотреть на результаты исследования, оказывается выше. Вывод: конечные точки намного важнее, чем суррогатные.

Уровни и классы доказательности
Уровень доказательности – это показатель, помогающий понять, насколько рекомендации обоснованы (доказаны). На самом деле существует 5 уровней доказательности, но при классификации используют обычно 4. Если проводилось много крупных исследований, всегда с одним результатом – это уровень А, то есть абсолютно доказано. Если проводилось одно крупное исследование или несколько мелких с одинаковым результатом исследований – это уровень B. Если рекомендации базируются на наших докторских и кандидатских диссертационных работах – C. А если это просто наблюдения мои или моего коллеги, то D.
Также существуют классы доказательности, где соотносятся польза с риском вреда. Если польза существенно выше риска, то это класс 1, препарат можно и нужно назначать. Если польза просто больше риска – это класс 2 (но тоже надо назначать, сообразно тому, насколько польза превышает риск возможного вреда). И 3 – вред может быть больше пользы, никто не должен назначать препарат этого класса.

Ирина МУСТАФИНА. «Slon.ru», 16 августа 2013 года